PF11对tMCAO小鼠急性期的治疗作用[范文]

第一章引言

1.1 脑缺血研究现状

脑是中枢神经系统的重要组成部分，对氧和血的要求十分敏感。脑血管疾病按病变性质可分为缺血性和出血性脑血管疾病两大类，前者约占80%。且随着社会的发展和生活方式的改变，脑卒中的发病人群逐渐呈现出明显的年轻化趋势，形势愈发严峻。

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脑梗死又称缺血性脑卒中，由局部脑组织区域血液供应障碍引起，进而导致脑组织缺血缺氧性病变坏死。脑缺血后将会引发氧化应激、兴奋性氨基酸、离子超载、膜脂质降解、DNA损伤和炎症反应损伤等一系列的病理生理学变化，最终导致神经细胞凋亡。

1.1.1 脑缺血损伤机制

脑组织具有自动调节机制。当血流量下降，脑组织可发挥相关保护作用来最大限度地减少缺血所带来的影响。当脑部血液供应障碍效应大于保护作用时，便引起损伤后的一系列病理变化，持续一段时间形成脑梗死。脑组织缺血性损害分布为脑缺血中心区（坏死区）和缺血半暗区。在缺血半暗区，由于侧支循环依然存在，此时如果进行血液再灌注，缺血损伤可能恢复，这会涉及到再灌注的时间窗问题。随着时间的推移，半暗区可以时限性可逆地转化为正常灌注区，在不利条件下则不可逆地转化为梗死区。因此，脑缺血损伤是一个逐步演变的过程，下面对相关机制简单加以阐述。

1.1.1.1 兴奋性氨基酸与脑缺血损伤

脑缺血可引起兴奋性神经递质和抑制性神经递质释放，激活特定受体。谷氨酸是哺乳动物大脑中主要的兴奋性氨基酸，在细胞内可通过不同的离子型和代谢型谷氨酸受体启动突触后信号，诱导兴奋性氨基酸中毒。兴奋性氨基酸增多的同时会刺激AMPA受体，红藻氨酸（KA）受体，谷氨酸亲代谢（mGluRs）受体，使Na+沿化学梯度内流，导致突触后膜去极化，水分子进入细胞，引起细胞毒性水肿。另外，代谢型受体通过GTP结合蛋白激活IP3依赖的信号传导通路，使Ca2+内流，增强兴奋性氨基酸的细胞毒性作用。

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1.1.1.2 钙离子超载与脑缺血损伤

Ca2+是细胞内的重要调节因子。脑缺血使得ATP急剧下降，细胞膜的电化学梯度失衡，K+外流，电压门控Ca2+通道开放导致Ca2+内流；脑缺血时谷氨酸堆积，激活NMDA等受体，导致Ca2+内流，Ca2+超载。线粒体内Ca2+沉积导致ATP生成障碍；同时激活一些钙依赖性酶，破坏细胞结构或者降解DNA；通过自由基增加一氧化氮合酶引发细胞损伤；增加自由基，促进EAA释放，增强缺血性脑损伤程度。

1.1.1.3 炎症反应与脑缺血损伤

脑缺血可以引发微血管内皮细胞的分子炎症和细胞炎症刺激小胶质细胞、星形胶质细胞、内皮细胞和神经元释放大量的细胞因子，如白细胞介素-1和肿瘤坏死因子-α，能够使白细胞进行再聚集、活化，并最终附着在脑微血管内皮细胞上。这些活化的白细胞阻碍了血管沟，随着单核细胞或巨噬细胞进入到梗死区，造成脑缺血损伤和神经功能缺损。

1.1.1.4 线粒体与脑缺血损伤

细胞内钙离子激增和活性氧代使得线粒体膜通透性增加，导致电化学梯度紊乱，线粒体呼吸作用受到影响，腺嘌呤核苷酸的氧化磷酸化，线粒体基质肿胀，最终导致线粒体外膜破裂，释放细胞色素C，激活半胱天冬酶-9（caspase-9），从而激活半胱氨酸蛋白酶caspase-3，引起细胞凋亡。线粒体功能损伤引起的能量缺乏加剧了Ca2+超载带来的损伤。长时间缺血后进行再灌注，能够产生大量不可逆的线粒体通透性跃迁(MPT)，破坏了线粒体结构，使呼吸链中断，失去了自由基清除能力，Ca2+激话的细胞降解和自由基损伤最终导致细胞坏死。

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1.1.1.5自由基与脑缺血

自由基在维持生理稳态过程中发挥着非常重要的作用。大脑缺血缺氧后，活性氧簇（ROS)的产生与清除之间的平衡被打破，造成ROS过度产生。脑缺血后自由基大量产生，超过了细胞内SOD的清除能力，导致了蛋白、DNA和脂质的严重损伤，甚至引起细胞死亡。除此之外，自由基还可以促进兴奋性氨基酸的分泌，刺激钙离子浓度增加和细胞的毒性水肿。

1.1.1.6 细胞凋亡与脑缺血损伤

缺血缺氧所导致的钙离子聚集和线粒体功能障碍会引起细胞凋亡。其机制还涉及到几种可能的途径，包括NFκB（核因子KB）依赖途径，p53依赖的途径和bcl家族的活化等诱导细胞凋亡。

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